MỘT TRỊ LIỆU PHỐI HỢP GÂY ĐỘC HẠI THẬN
Trị liệu phối hợp thuốc lợi tiểu, ACEI, ARB có thể làm tăng nguy cơ suy thận cấp tính (acute renal failure).
Thuốc lợi tiểu (diuretic), thuốc ức chế men chuyển hóa angiotensin (angiotensin-converting enzyme inhibitor - ACEI), và thuốc chặn thụ thể angiotensin (angiotensin receptor blocker - ARB) đại diện cho 3 nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị chứng cao huyết áp và suy tim, thường được sử dụng phối hợp. Trước đây chúng tôi đã xem xét tác động của các loại thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) lên đáp ứng hạ huyết áp (hypotensive response) của nhiều loại thuốc chống tăng huyết áp khác nhau. Bên cạnh khả năng làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các loại thuốc lợi tiểu, ACEI, và ARB, còn xuất hiện một nguy cơ gia tăng phát triển tình trạng tổn thương thận cấp tính nếu cho bệnh nhân sử dụng cùng lúc với một loại thuốc kháng viêm không steroid. Vì chứng tăng huyết áp, suy tim (heart failure), và các tình trạng bệnh lý gây đau nhức mãn tính thường thấy ở người cao tuổi, do đó nguy cơ gặp phải các tương tác tiềm tàng của các loại thuốc này sẽ gia tăng theo thời gian.
Cơ Chế Tương Tác Thuốc
Các thuốc lợi tiểu có thể làm giảm dung tích huyết tương và dẫn đến giảm lưu lượng máu ở thận. Điều này có thể làm tăng nồng độ creatinine trong máu. Thận có thể điều chỉnh thông qua hệ thống renin-angiotensin bằng cách co thắt tiểu động mạch thận đi (efferent renal arteriole) để làm tăng áp suất lọc cuộn cầu thận và có lợi cho quá trình giữ lại muối và nước. Các loại thuốc ACEI và ARB ức chế tình trạng co động mạch thận đi, do đó làm giảm áp suất lọc cuộn cầu thận (glomerular filtration pressure). Thuốc kháng viêm không steroid, với tác dụng ức chế prostaglandin và bradykinin, tạo ra hiện tượng co thắt tiểu động mạch thận đến (afferent renal arteriole) và làm giảm khả năng điều tiết lưu lượng máu ở cuộn cầu thận. Việc sử dụng phối hợp thuốc kháng viêm không steroid và thuốc lợi tiểu hoặc thuốc ACEI hoặc thuốc ARB có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc chống tăng huyết áp nhưng sẽ không thường dẫn đến chứng suy thận cấp tính. Khi tiến hành trị liệu gấp ba (triple therapy) bằng một loại kháng viêm không steroid cộng với thuốc lợi tiểu và một loại thuốc ACEI hoặc ARB, thì thận không thể sử dụng các cơ chế điều chỉnh bình thường của nó và có thể làm giảm nghiêm trọng khả năng lọc cuộn cầu thận, mà được đánh dấu bởi sự gia tăng hàm lượng creatinine trong máu.
Kết Quả Lâm Sàng
Một số nghiên cứu đã lưu ý xu hướng các bệnh nhân tiếp nhận trị liệu gấp ba bị tăng creatinine trong máu. Mới đây, một nghiên cứu kiểm soát trường hợp (case-control study) với quy mô lớn đã xem xét nguy cơ mắc bệnh thận cấp tính (acute renal disease) ở các bệnh nhân tiếp nhận a) trị liệu kép (double therapy) bao gồm một loại thuốc kháng viêm không steroid kết hợp với một loại thuốc lợi tiểu, hoặc một loại thuốc kháng viêm không steroid với một loại thuốc ACEI hoặc ARB, hoặc b) trị liệu gấp ba(triple therapy) với một loại thuốc lợi tiểu và ACEI hoặc ARB cộng với một loại thuốc kháng viêm không steroid. Các bệnh nhân được bao gồm chỉ nếu bệnh thận là kết quả chẩn đoán chính khi nhập viện. Các nhà điều tra đã thận trọng kiểm soát các yếu tố gây lầm lẫn chẳng hạn như các chứng bệnh khác hoặc do sử dụng thuốc. Những người tham gia nghiên cứu bao gồm khoảng 500 000 bệnh nhân được theo dõi trong vòng 6 năm. Tình trạng tổn thương thận cấp tính được xác định ở 2215 bệnh nhân và đã được so sánh với khoảng 22 000 bệnh nhân kiểm soát (control patient). Tỷ lệ bị tổn thương thận cấp tính là 7/10000 người-năm. Nguy cơ mắc bệnh thận ở các bệnh nhân được so sánh với các bệnh nhân kiểm soát tương ứng, các bệnh nhân kiểm soát không được trị liệu kép hoặc gấp ba. Việc sử dụng trị liệu kép không liên quan đến nguy cơ gia tăng bị tổn thương thận.
Trị liệu gấp ba được xem có liên quan đến tỷ lệ tăng nguy cơ tổn thương thận là 31%. Nguy cơ cao nhất được lưu ý trong vòng 30 ngày đầu tiên của trị liệu phối hợp, vào thời điểm đó các bệnh nhận tiếp nhận trị liệu có nguy cơ tăng gần gấp 2 lần so với các bệnh nhân kiểm soát. Do các tiêu chuẩn nhập (entry criteria) dè dặt của cuộc nghiên cứu, cho nên nghiên cứu này có khả năng đánh giá nguy cơ không đúng mức. Ví dụ, mức creatinine trong máu gia tăng có thể làm cho các bác sĩ ngưng trị liệu phối hợp trước khi thận bị tổn thương nghiêm trọng đủ để phải nhập viện.
Quản Lý
Các bệnh nhân sử dụng thuốc kháng viêm không steroid thường xuyên phối hợp với thuốc lợi tiểu, ACEI hoặc ARB, sẽ có nguy cơ bị giảm đáp ứng hạ huyết áp, tăng creatinine huyết, và tổn thương thận cấp tính. Các bệnh nhân này phải được giám sát để theo dõi sự thay đổi huyết áp và mức creatinine huyết, đặc biệt trong vài tháng đầu trị liệu phối hợp. Mặc dù các loại thuốc giảm huyết áp thay thế (ví dụ: thuốc chặn kênh canxi, thuốc ức chế trung ương thần kinh) ít có khả năng bị ảnh hưởng bởi thuốc kháng viêm không steroid, nhưng các dữ liệu tương tự không thể thu thập nguy cơ tổn thương thận.
Các Ý Chính
- Một nghiên cứu về cấu trúc đã tiết lộ cách thức ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn của một hợp chất kháng sinh có tên gọi là borrelidin.
- Các kết quả này có thể giúp các nhà nghiên cứu thiết kế các loại thuốc để phòng chống các trường hợp nhiễm vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh và các chứng bệnh khác.
Việc sử dụng tràn lan các loại thuốc kháng sinh trong xã hội hiện nay đã dẫn đến một sự gia tăng đột ngột các vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh. Kết quả là, phần lớn các nghiên cứu tập trung tạo ra các hợp chất mới chống lại các vi khuẩn này.
Borrelidin được cách ly khỏi các vi khuẩn Streptomyces cách đây khoảng 50 năm. Hợp chất này có các đặc tính kháng khuẩn rộng rãi, kháng nấm, chống sốt rét, chống ung thư, trừ sâu, và diệt cỏ. Nó hoạt động bằng cách can thiệp vào một loại men quan trọng có tên là tRNA synthetase. Các men này giúp các tế bào sản sinh các protein thông qua một quá trình được gọi là tổng hợp protein từ mRNA (translation). Vai trò của các men này là liên kết các axit amin (các thành phần cấu tạo protein) với các phân tử có tên là tRNA, các phân tử này giúp bổ sung các axit amin vào một chuỗi protein đang phát triển. Borrelidin chặn hoạt động của men threonyl-tRNA synthetase, từ đó ngăn chặn axit amin L-threonine liên kết với tRNA của nó. Phản ứng liên kết này xảy ra tại vị trí hoạt động (active site) của men này và cũng bao gồm phân tử tạo năng lượng ATP.
Một nhóm nghiên cứu do tiến sĩ Min Guo của Viện Nghiên Cứu Scripps (Scripps Research Institute) dẫn đầu đã điều tra cách thức borrelidin can thiệp vào men threonyl-tRNA synthetase. Họ đã sử dụng một kỹ thuật được gọi là tinh thể học X-quang (X-ray crystallography) để giải mã cấu trúc của men này khi borrelidin tương tác với nó. Nghiên cứu này đã được tài trợ một phần bởi Viện Khoa Học Sức Khỏe Môi Trường Quốc Gia Hoa Kỳ (National Institute of Environmental Health Sciences - NIEHS) và Viện Khoa Học Y Học Tổng Quát Quốc Gia Hoa Kỳ(National Institute of General Medical Sciences - NIGMS). Các kết quả đã xuất hiện trong tạp chí Nature Communications vào ngày 31 tháng 3, 2015.
Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng borrelidin cùng lúc chiếm cứ các vị trí đóng vai trò liên kết men này với L-threonine, tRNA, và ATP. Do đó, hợp chất này sẽ chặn tất cả 3 phân tử liên kết với men tại vị trí hoạt động của men. Kết quả là, L-threonine không thể liên kết với tRNA của nó, và quá trình tổng hợp protein (translation) bị thất bại.
Các nhà nghiên cứu đã xác định rằng sự kết bám của borrelidin cũng làm thay đổi cấu trúc của men này, tạo ra một vị trí thứ tư (extra như trong hình) để borrelidin bám vào. Trong một loạt các thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã chứng thực tầm quan trọng của vị trí liên kết thứ tư này đối với quá trình tổng hợp protein. Do đó, borrelidin sẽ ức chế quá trình tổng hợp protein bằng cách kết bám vào các vị trí thứ 4 mà vị trí này rất cần thiết cho chức năng hoạt động của men threonyl-tRNA synthetase.
“Cơ chế này chưa bao giờ được nhìn thấy ở bất kỳ hợp chất ức chế men tRNA synthetase nào khác, bao gồm các loại được bán dưới dạng thuốc”, tiến sĩ Guo nói. “Kết quả này thành lập một nhóm các hợp chất ức chế mới và nêu bật thiết kế ấn tượng của hợp chất tự nhiên này có khả năng ức chế men tRNA synthetases ở 2 trong 3 nhóm sinh vật”.
Các nhà nghiên cứu đã và đang điều tra tiềm năng của các chất ức chế men tRNA synthetase để chống lại vi khuẩn, nấm, các dạng ung thư, và các bệnh tự miễn dịch. Những hiểu biết sâu sắc từ nghiên cứu này có thể giúp hướng dẫn các nhà khoa học thiết kế các loại thuốc có tính chọn lọc hơn và được cải thiện nhiều hơn.
CÁC MỐI NGUY HIỂM CỦA THUỐC CHẶN BETA VÀ ADRENALIN (EPINEPHRINE)
Tùy theo tình huống, phối hợp adrenalin (epinephrine) với thuốc chặn beta (beta-blocker) có thể hoàn toàn vô hại ở người này nhưng gây nguy hiểm đến tính mạng ở người kia. Bài viết này tập trung vào việc xác định tình huống gây nguy hiểm đến tính mạng và nhờ đó có thể ngăn ngừa tai họa. Hai hệ quả nguy hiểm nhất của vấn đề tương tác này là cơn tăng huyết áp (hypertensive crisis) và sốc phản vệ (anaphylaxis) không đáp ứng lại adrenalin (epinephrine). Trong trường hợp thứ nhất, đáp ứng lại adrenalin quá mức xảy ra, và trong trường hợp thứ 2, đáp ứng adrenalin bị ức chế.
Nguyên nhân gây ra phản ứng tăng huyết áp
Khi vắng mặt thuốc chặn beta, một liều hệ thống(systemic dose: tác động đến toàn bộ cơ thể) adrenalin (epinephrine) không ảnh hưởng nhiều đến huyết áp trung bình bởi vì nó có cả các hiệu ứng alphaadrenergic (tạo ra sự co mạch - vasoconstriction) và các hiệu ứng beta-adrenergic (tạo ra sự giãn mạch - vasodilation). Tuy nhiên, nếu một bệnh nhân đang sử dụng một loại thuốc chặn beta không chọn lọc (nonselective beta-blocker) lại tiếp nhận một liều hệ thống, thì thuốc chặn beta chỉ ngăn chặn hiện tượng giãn mạch, không tác động đến hiện tượng co mạch không bị đối kháng. Kết quả là, phản ứng tăng huyết áp (hypertensive reaction) có thể rất lớn, với huyết áp tâm thu (systolic pressure) vượt quá 200 mmHg.
Tại sao phản ứng tăng huyết áp lại nguy hiểm?
Ở đa số người, phản ứng tăng huyết áp có lẽ không đến nỗi nguy hiểm; họ có thể chỉ cảm thấy bị nhức đầu và khó ở trong người. Nhưng ở một thiểu số những người khác, ví dụ như những người có những dị thường ở mạch máu não, phản ứng tăng huyết áp có thể gây ra một cơn đột quỵ. Tình trạng này xảy ra trong một trường hợp đầu tiên báo cáo về sự tương tác này cách nay khoảng 30 năm. Điều không may là, người ta không thể xác định sớm được bệnh nhân nào có nguy cơ xảy ra phản ứng nghiêm trọng chẳng hạn như đột quỵ. Do đó, tốt nhất nên thận trọng để tránh vấn đề tương tác này ở mọi người.
Tất cả thuốc chặn beta có làm tăng nguy cơ tăng huyết áp cấp tính không?
Không. Các thuốc chặn beta tim chọn lọc (cardioselective beta-blocker), chẳng hạn như acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, và metoprolol, thường được xem là không gây ra các phản ứng tăng huyết áp sau khi tiếp nhận liều hệ thống adrenalin (epinephrine). Điều này là bởi vì các thuốc chặn beta tim chọn lọc tác động rất ít lên các thụ thể beta-adrenergic ở các tiểu động mạch(arteriole). Tuy nhiên, nên cân nhắc khả năng xảy ra sự tương tác giữa adrenalin (epinephrine) và các thuốc chặn beta tim chọn lọc nếu nồng độ thuốc chặn beta trong huyết tương tăng lên do sử dụng các liều lượng lớn hoặc do các yếu tố khác.
Liều dùng adrenalin (epinephrine) có quan trọng không?
Có. Số lượng nhỏ adrenalin (phối hợp với các loại thuốc gây tê) mà có thể được dùng trong những tiến trình nha khoa định kỳ thường không gây ra vấn đề. Điều này cũng áp dụng cho những tiến trình da liễu không quan trọng, những tiến trình này bao gồm việc tiêm những lượng nhỏ thuốc gây tê và adrenalin (epinephrine). Tuy nhiên, một số bệnh nhân tiến hành phẫu thuật ở mặt và mí mắt (eyelid), với lidocaine và adrenalin (epinephrine) được tiêm vào, đã phát sinh những phản ứng tăng huyết áp. Do đó, các bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc chặn beta không chọn lọc (nonselective beta-blocker) phải báo cáo cho các chuyên gia y tế, mà các chuyên gia y tế này sẽ tiêm thuốc gây tê cho họ, về trị liệu chặn beta của họ.
Còn vấn đề sốc phản vệ thì thế nào?
Có nhiều báo cáo cho rằng các bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc chặn beta và bị sốc phản vệ sẽ có nhiều khả năng đề kháng các tác dụng trị liệu của adrenalin (epinephrine) được sử dụng đề điều trị sốc phản vệ. Mặc dù phần lớn những báo cáo đều liên quan đến các loại thuốc chặn beta không chọn lọc, nhưng các chuyên gia thường cho rằng tất cả những loại thuốc chặn beta có thể ức chế sự đáp ứng lại adrenalin (epinephrine) trong trường hợp sốc phản vệ. Cũng có chứng cứ cho thấy rằng các bệnh nhân đang sử dụng các loại thuốc chặn beta có tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng bị sốc phản vệ gia tăng, đây là một lý do khác gây lo ngại.
Các đề xuất
Các bệnh nhân đang sử dụng thuốc chặn beta không chọn lọc thường không nên tiếp nhận liều hệ thống adrenalin (epinephrine) nếu họ chưa từng bị sốc phản vệ; một phản ứng tăng huyết áp cấp tính có khả năng sẽ xảy ra. Nếu họ đã từng bị sốc phản vệ, thì adrenalin (epinephrine) sẽ không gây tác hại, nhưng nó sẽ không mang lại hiệu quả. Điều quan trọng là nên tránh sử dụng tất cả các loại thuốc chặn beta ở những bệnh nhân có nguy cơ bị sốc phản vệ, bao gồm những bệnh nhân tiếp nhận trị liệu miễn dịch(immunotherapy: điều trị kích thích, gia tăng, hoặc ức chế hệ thống miễn dịch trong cơ thể bệnh nhân) hoặc những người mang theo adrenalin (epinephrine) để tự tiêm. Thuốc chặn beta có thể làm tăng nguy cơ bị sốc phản vệ và cũng có thể ngăn chặn tác dụng trị liệu của adrenalin (epinephrine) trong việc điều trị sốc phản vệ.
Thuốc antihistamine có mang lại tin xấu cho não của bạn không? Sử dụng thường xuyên một số nhóm thuốc không cần toa bác sĩ hoặc cần toa bác sĩ có thể sẽ làm cho bạn bị tăng nguy cơ phát triển chứng mất trí trong tương lai, theo một nghiên cứu mới đây tại trường Đại Học Washington (University of Washington), Seattle, Hoa Kỳ.
Trong nghiên cứu này, những người sử dụng các loại thuốc chặn tác dụng acetylcholine (anticholinergic drug) – bao gồm một số loại antihistamine, thuốc cảm (cold medicine), thuốc ngủ, và các loại thuốc chống trầm cảm – mỗi ngày trong vòng trên 3 năm có khả năng được chẩn đoán bị chứng mất trí trong thời gian kiểm tra theo dõi khoảng 7 năm với tỷ lệ cao hơn so với những người không sử dụng các loại thuốc này là 10%.
Các loại thuốc chặn tác dụng acetylcholine – một chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) được xem gắn liền với quá trình nhận thức – ngăn ngừa chất này liên kết với các thụ thể của nó trong não. Đó là cách nó gây ra các cảm giác mơ hồ ngắn hạn, chẳng hạn như suy giảm trí nhớ và mất tập trung. Nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa rõ vấn đề này góp phần như thế nào vào quá trình tạo ra nguy cơ mất trí dài hạn.
“Việc sử dụng các loại thuốc này có thể dẫn đến những thay đổi trong não tương tự như những thay đổi được nhìn thấy ở các bệnh nhân bị bệnh Alzheimer, chẳng hạn như các mảng lão suy (neuritic plaque hoặc senile plaque) và các mớ rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangle)”, theo lời của đồng tác giả nghiên cứu, bác sĩ, tiến sĩ Sascha Dublin.
Hãy hỏi bác sĩ và dược sĩ xem các loại thuốc bạn đang sử dụng có phải thuộc nhóm thuốc chặn tác dụng acetylcholine không. Các kết quả của nghiên cứu này – cùng với nghiên cứu cung cấp chứng cứ hỗ trợ trước đây – có đủ tính thuyết phục để đề xuất rằng bạn nên nói chuyện với bác sĩ của bạn về việc ngưng sử dụng các loại thuốc này, bác sĩ Dublin nói.
Đương nhiên, bạn không nên ngừng sử dụng thuốc một cách đột ngột. Nhưng đây có thể là một ý tưởng hay khi trao đổi các mối lo ngại với bác sĩ gia đình của bạn, và hỏi xem có trị liệu thay thế nào có thể áp dụng cho bạn mà không cần phải sử dụng các loại thuốc chặn tác dụng acetylcholine hay không.
Ví dụ, các loại thuốc antihistamine được dùng cho các trường hợp dị ứng, chẳng hạn như thuốc diphenhydramine (Benadryl) và chlorpheniramine (Chlor-Tabs) là các loại thuốc thuộc nhóm chặn tác động acetylcholine. Nhưng các loại thuốc antihistamine thế hệ mới chẳng hạn như loratadine (Claritin) và cetirizine (Zyrtec) có thể trị các triệu chứng dị ứng mà không có các hiệu ứng chặn tác dụng acetylcholine, bác sĩ Dublin nói.
KHÁM PHÁ NHÓM THUỐC KHÁNG SINH MỚI
Mùa thu năm ngoái, Tổng Thống Obama đã đưa ra sắc luật nhắm đến việc chống lại mối đe dọa sức khỏe công cộng đang gia tăng: các trường hợp nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh, là nguyên nhân gây ra 23 000 ca tử vong ở Hoa Kỳ mỗi năm. Các nhà khoa học đã báo cáo rằng nghiên cứu y sinh (biomedical research) đã tạo được một số bước tiến đầy triển vọng trong lĩnh vực này với sự khám phá một nhóm thuốc kháng sinh mới đầy hứa hẹn – một khám phá đầu tiên như thế trong hơn 25 năm qua.
Có hai vấn đề quan trọng về khám phá này. Đầu tiên là một nhóm thuốc kháng sinh mới, có tên là teixobactin, không chỉ có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng, mà còn có khả năng tiêu diệt chúng theo một phương cách mà có thể làm giảm đáng kể tính năng đề kháng. Vấn đề thứ hai là các nhà nghiên cứu đã xác định được nhóm kháng sinh teixobactin sử dụng một phương pháp tiếp cận độc đáo có tác dụng làm cho chúng ta gia tăng khả năng tìm kiếm một trong những nguồn kháng sinh tự nhiên phong phú nhất: đó là đất.
Đúng vậy, đất tự nhiên – trong trường hợp này, đất từ đồng cỏ ở tiểu bang Maine, Hoa Kỳ – tạo ra một vai trò sinh học có tác dụng giúp một nhóm các nhà khoa học tại trường Đại Học Đông Bắc (Northeastern University) ở Boston, Massachusetts, Hoa Kỳ, phát triển nhóm kháng sinh teixobactin. Nghe có vẻ kỳ quái? Thật vậy, nhiều loại thuốc kháng sinh được chỉ định dùng hiện nay bắt nguồn từ các độc tố tự nhiên sử dụng các vi khuẩn và nấm mốc trong đất để tiêu diệt các đối thủ vi sinh vật khác. Tuy nhiên, trong vòng vài thập kỷ qua, việc lục lọi trong đất để tìm kiếm các loại kháng sinh mới đã chứng minh là không đơn giản, vì đa số các vi sinh vật sống trong đất không thể phát triển dưới các điều kiện vi sinh truyền thống trong phòng thí nghiệm.
Trong một nghiên cứu được đăng trên tạp chí Nature, tiến sĩ Kim Lewis và tiến sĩ Slava Epstein của trường Đại Học Đông Bắc Boston đã mô tả phương pháp tiếp cận sáng tạo mà họ đã sử dụng để nuôi cấy các loại vi sinh vật bí ẩn này trong các điều kiện ở phòng thí nghiệm. Họ đã bắt đầu bằng cách sử dụng 1 g đất, pha trộn với một ít nước và nước dùng (broth) giàu chất dinh dưỡng, và nhỏ giọt dung dịch “súp” này vào một con chip (iChip) – đây là một thiết bị siêu nhỏ có khả năng thu giữ một vi sinh vật đơn trong mỗi khoang nhỏ (trong số rất nhiều khoang nhỏ) của nó. Sau khi các vi sinh vật đã được thu giữ, một dụng cụ có khả năng thẩm thấu được đặt vào một thùng đất, và được ủ trong vòng 1 tháng. Trong các môi trường này, nhiều vi sinh vật đã sao chép bản sao và hình thành các cụm khuẩn phát triển mạnh, và sau đó chúng có thể được lấy ra khỏi iChip để cấy vào các đĩa Petri trong phòng thí nghiệm.
Cùng với sự cộng tác của các đồng nghiệp từ Đức, Anh Quốc, và hãng dược phẩm NovoBiotic Pharmaceuticals (Cambridge, MA), nhóm của tiến sĩ Lewis đã sử dụng phương pháp iChip này để nghiên cứu 10 000 chủng vi khuẩn đất khác nhau. Tổng cộng, các nhà nghiên cứu đã cách ly được trên 25 hợp chất thuốc mới đầy tiềm năng, bao gồm một số các loại thuốc kháng sinh tiềm năng, một loại thuốc chống ung thư, và một hợp chất đặc biệt nhắm vào các vi khuẩn gây bệnh lao.
Tuy nhiên, khám phá thú vị nhất chính là teixobactin, một độc tố có tính phòng thủ được cấu tạo với chỉ một vài axit amin (amino acid) trong một sự sắp xếp không bình thường, do một loài vi khuẩn proteobacteria mới được xác định có tên là Eleftheria terraesản sinh. Chủ đề tập trung vào khả năng tiêu diệt vi khuẩn của loại độc tố đặc biệt này thông qua một cơ chế hoàn toàn khác với các loại loại kháng sinh hiện có.
Một cách cụ thể, teixobactin bám vào một vị trí pyrophotphat-đường (pyrophosphate-sugar) trong các thành phần chính của các thành ngoài (outer wall) của nhiều loại vi khuẩn. Sau khi mối liên kết này xảy ra, các thành vi khuẩn bị phân nhỏ – một hoạt động được nêu bật trong tên của loại thuốc, kết hợp chữ “thành, tường” trong tiếng Hy Lạp: teixos. Và bởi vì cơ chế họat động này không dính líu đến các protein, cho nên các nhà nghiên cứu cho rằng các vi khuẩn sẽ ít có khả năng phát triển tính năng đề kháng teixobactin hơn so với nhiều loại thuốc kháng sinh hiện hành mà các loại kháng sinh này nhắm đến các protein, và các protein thường tiến hóa để tạo ra tính năng đề kháng.
Các thử nghiệm bằng ống nghiệm cho thấy rằng teixobactin có khả năng tuyệt vời chống lại 19 loại vi khuẩn gram dương (gram-positive bacteria), bao gồm các vi khuẩn MRSA(methicililin-resistant Staphylococcus aureus) và VRE (vancomycin-resistant Enterococci) gây lo sợ rộng rãi, mà hiện nay các vi khuẩn này miễn dịch đối với đa số các loại thuốc kháng sinh. Ngoài ra, khi teixobactin được cho sử dụng ở chuột, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy rằng loại thuốc này được dung nạp khá tốt và có hiệu quả cao trong việc chống lại các tình trạng nhiễm vi khuẩn MRSA và Streptococcus pneumoniae.
Tuy nhiên, cần tiến hành thêm nhiều thử nghiệm trước khi chúng ta có thể bắt đầu nghĩ đến việc sử dụng teixobactin trong lâm sàng. Cần thêm nhiều kiểm tra về tính an toàn và hiệu quả ở các mẫu động vật để tạo cơ sở cho những thử nghiệm lâm sàng ở người, có lẽ trong vòng vài năm nữa. Ngoài ra, điều quan trọng cần lưu ý là teixobactin không có tác dụng chống lại các vi khuẩn gram âm (gram-negative bacteria), bao gồm mối đe dọa gây chết người và xuất hiện nhanh của vi khuẩn Klebsiella và các vi khuẩn CRE (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae) khác.
Có thể mang đầy tính khích lệ trong việc khám phá ra một nhóm kháng sinh mới đầy tiềm năng, nhưng bước tiến mới nhất chỉ là một phần trong trận chiến của Viện Sức Khỏe Quốc Gia Hoa Kỳ (NIH) chống lại các bệnh nhiễm trùng đề kháng thuốc kháng sinh, chúng tôi đang hỗ trợ những nỗ lực nhằm: gia tăng các mạng lưới thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra những phương pháp mới trong việc điều trị và ngăn ngừa những trường hợp nhiễm trùng như thế; phát triển các phương pháp chẩn đoán tiếp cận bệnh nhân trực tiếp và nhanh chóng để xác định trường hợp nhiễm khuẩn có tính đề kháng cao (bao gồm một giải thưởng lớn); và tạo ra một thế hệ vắcxin mới nhắm đến vi khuẩn MRSA và các loại vi sinh vật kháng thuốc.
Tháng Giêng năm 2015 đánh dấu tháng thứ 11 liên tiếp của đợt bùng phát bệnh Ebola ở Tây Phi. Cho đến ngày 5 tháng 1 năm 2015, đã có 20 691 các trường hợp được chứng thực và bị nghi ngờ mắc bệnh virut Ebola và 8168 ca tử vong do căn bệnh này gây ra.
Mặc dù đây là đợt bùng phát Ebola lớn nhất trong lịch sử và đã có nhiều nỗ lực cũng như hỗ trợ tài chính tập trung vào căn bệnh này, nhưng người ta vẫn chưa tìm ra được phương pháp điều trị đáng tin cậy nào. Một vài phương pháp tiếp cận tạo kháng thể, tập trung kháng virut, và sử dụng vắcxin hiện đang được điều tra, nhưng sự hạn chế của những phương thức điều trị này là thời điểm để tạo ra những phương pháp can thiệp mới.
Ví dụ, thuốc ZMapp (một loại thuốc thử nghiệm) cần đến nhiều tuần để phát triển trong một cây thuốc lá (tobacco plant), và các vắcxin cần đầy đủ thời gian để phát triển. Kết quả là, một số nhà điều tra đã quay sang sử dụng các loại thuốc có sẵn, mà khi mới xem qua, thì các loại thuốc này dường như không có bất kỳ tác dụng kháng virut nào.
Một trong số những loại thuốc này là amiodarone, một loại thuốc chống loạn nhịp tim Nhóm III (Class III antiarrhythmic agent) có tác dụng ức chế (không đủ khả năng cạnh tranh) kích thích phóng thích adrenalin (adrenergic stimulation) và nhiều kênh ion cùng lúc kéo dài điện thế tác động (action potential) và giai đoạn nghỉ sau kích thích (refractory period) trong các sợi cơ tim (myocardial fiber). Trong một nghiên cứu trong ống nghiệm(in vitro study), amiodarone đã được tìm thấy có khả năng ngăn chặn mạnh mẽ sự xâm nhập của virut Ebola và các virut filovirus khác vào các tế bào của chủ thể. Mặc dù vẫn hoàn toàn chưa hiểu rõ quá trình này, nhưng các tác giả đã đưa ra hai cơ chế có khả năng giải thích cho sự ngăn chặn này.
Cơ chế đầu tiên là sự tích tụ cholesterone trong các túi nội bào (endosome), tương tự như trong trường hợp bệnh Niemann-Pick loại C (Niemann-Pick type C disease). Các túi nội bào được xem là một bước quan trọng cho việc xâm nhập của virut vào các tế bào chủ thể. Cơ chế thứ hai được đề xuất là sự thay đổi trong các kênh canxi (calcium channel), vì lộ trình trao đổi thông tin tế bào thông qua canxi cũng được xem là cần thiết cho sự xâm nhập của virut vào tế bào chủ thể. Các tác giả đã bình luận rằng các liều lượng được sử dụng để điều trị chứng loạn nhịp tim cũng đủ để ngăn chặn sự xâm nhập của virut.
Trong những tuần sắp tới, Sierra Leone, một trong những quốc gia bị ảnh hưởng nặng nề nhất bởi đợt bùng phát virut Ebola, sẽ bắt tay vào một cuộc nghiên cứu mở ngẫu nhiên (randomized open-label study) về việc đưa thuốc amiodarone vào “chương trình chăm sóc hỗ trợ tốt nhất”, bao gồm phương pháp thay thế dịch và chất điện phân, quản lý cơn sốt và đau nhức, sử dụng apmpicillin phòng chống nhiễm bệnh, trị liệu thuốc artesunate cho các trường hợp dương tính bị bệnh sốt rét (malaria), sử dụng nhóm thuốc benzodiazepines trong các trường hợp bị co giật(seizure), thuốc loperamide điều trị tiêu chảy (diarrhea), truyền máu khi cần thiết cho trường hợp bị sốc xuất huyết (hemorrhagic shock), và chăm sóc hỗ trợ đặc biệt cho trường hợp sốc nhiễm trùng máu (septic shock).
Đối với các bệnh nhân bắt đầu sử dụng amiodarone, việc trị liệu sẽ bao gồm 20mg/kg/ngày truyền qua tĩnh mạch trong 3 ngày với liều lượng ban đầu là 5 mg/kg trong giờ đầu tiên và các liều còn lại được truyền liên tục trong ngày. Nếu một bệnh nhân có thể dung nạp các loại thuốc uống bằng miệng, thì có thể đổi sang chế độ amiodarone uống bằng miệng trong những ngày thứ 4 đến ngày thứ 10, sử dụng 200 mg uống bằng miệng mỗi ngày 3 lần ở người thành niên, và 5 mg uống bằng miệng mỗi ngày 3 lần ở trẻ em. Các tác giả nghiên cứu đang tìm kiếm ghi danh 132 bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên.
Thử nghiệm EASE (Emergency Amiodarone Study against Ebola – Nghiên Cứu Amiodarone Cấp Cứu chống Ebola) đang được kỳ vọng mang lại những kết quả thú vị. Amiodarone là một loại thuốc đồng chủng (generic drug) có sẵn với các dạng uống bằng miệng, vì thế nó có thể dễ dàng triển khai và cho sử dụng ở các quốc gia nghèo, chẳng hạn như các quốc gia bị ảnh hưởng nặng nề nhất bởi đợt bùng phát Ebola. Mặc dù có một số lo ngại về các phản ứng và tương tác thuốc gây hại, nhưng bất kỳ lợi ích sống sót nào trong một căn bệnh với tỷ lệ tử vong được dự đoán là 70% đều có thể chấp nhận được.
Tóm lại, đã có một trường hợp báo cáo của một bác sĩ từ Uganda bị nhiễm bệnh virut Ebola và tự điều trị bằng thuốc amiodarone trước khi được vận chuyển đến một trung tâm điều trị ở Đức. Ông đã tiếp nhận 400 mg amiodarone uống bằng miệng một lần, một liều 1200 mg truyền qua tĩnh mạch 6 giờ sau, và sau đó tiếp tục truyền 1200 mg trong vòng 24 giờ. Tuy nhiên, ông đã ngưng sử dụng amiodarone sau khi đến Đức, vì thế người ta vẫn chưa rõ thuốc này có góp phần vào sự sống sót của ông không. (Trở về đầu trang)
CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CODEINE
Vào những năm cuối thập niên 1940 và đầu thập niên 1950, Giuseppe Sanfilippo công bố một số bài viết đề xuất rằng thuốc codeine được chuyển hóa thành mocfin (morphine), từ đó tạo ra hiệu ứng mất cảm giác đau (giảm đau) của thuốc codeine. Nhưng mãi đến những năm của thập niên 1980 và 1990, người ta mới nhận thấy rõ rằng codeine được men CYP2D6 chuyển hóa thành mocfin, và ở những người không có men CYP2D6 hoạt động, việc cho sử dụng codeine cũng giống như cho sử dụng giả dược(placebo). Từ đó câu chuyện của thuốc codeine trở nên bình thường, bi kịch, và càng phức tạp. Nhưng bên cạnh đó, một số hướng dẫn hợp lý cuối cùng đã xuất hiện.
Giảm Hoạt Động Men CYP26D
Sau khi người ta hiểu rõ rằng thuốc codeine được men CYP2D6 chuyển hóa thành mocfin, thì một số nghiên cứu đã chứng minh rằng những người thiếu gen có chức năng sản sinh men CYP2D6, hoặc những ai đang sử dụng các loại thuốc ức chế (mạnh) men CYP2D6, không nhận được tác dụng giảm đau khi sử dụng codeine. Không có lý do gì để cho những người này sử dụng codeine, nhưng thông tin này chưa được phổ biến rộng rãi trong giới các nhân viên y tế. Đương nhiên, việc xác định tình trạng di truyền men CYP2D6 trước khi cho sử dụng codeine là không thực tế, nhưng có thể kiểm tra sàng lọc những người sử dụng các loại thuốc ức chế (mạnh) men CYP2D6 trước khi cho sử dụng thuốc codeine.
Tăng Hoạt Động Men CYP2D6
Cùng lúc tình trạng thiếu hụt men CYP2D6 được chứng minh có khả năng ức chế tác dụng của thuốc codeine, người ta đã khám phá ra rằng một số người có mức hoạt động của men CYP2D6 cao hơn nhiều, được đặt tên là quá trình chuyển hóa men CYP2D6 “siêu nhanh” ("ultrarapid" CYP2D6 metabolism - UM). Hiện tượng này là do sự thay đổi di truyền trong đó nhiều gen sản sinh CYP2D6 hiện diện, dẫn đến sự gia tăng đáng kể hoạt động của men CYP2D6. Sau khám phá này, không lâu sau đó có nhiều trường hợp đã được báo cáo ngộ độc mocfin ở các bệnh nhân với hiện tượng UM mà họ đã tiếp nhận các liều codeine bình thường. Trong một trường hợp đáng buồn, có một người mẹ với hiện tượng UM được cho sử dụng codeine sau khi sinh đã vô tình truyền độc tính mocfin gây chết người sang cho đứa con sơ sinh của bà qua sữa mẹ. Trong một trường hợp khác, tình trạng nhiễm độc mocfin gây chết người đã xảy ra ở một bé trai 2 tuổi với hiện tượng UM được cho sử dụng thuốc codeine sau khi cắt bỏ amiđan (tonsillectomy). Tình trạng ngộ độc mocfin nghiêm trọng cũng được báo cáo ở những người thành niên với hiện tượng UM (hiện tượng tăng hoạt động men CYP2D6).
Thay Đổi Hoạt Động Men CYP3A4
Sự chuyển hóa thuốc codeine thành dạng norcodeine thông qua men CYP3A4 thường là một phản ứng không quan trọng, nhưng trong một số trường hợp, men CYP3A4 có thể đóng một vai trò quan trọng. Ở cá nhân có hoạt động men CYP2D6 bình thường, thì việc cho sử dụng các loại thuốc ức chế men CYP3A4 sẽ có rất ít tác dụng bởi vì có rất ít codeine được chuyển hóa theo cách này. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có hiện tượng UM đang chuyển hóa quá nhiều codeine thành mocfin, thì biện pháp ức chế men CYP3A4 có thể làm tăng tính độc của mocfin phần nào bằng cách làm giảm số lượng codeine tham gia phản ứng không phải men CYP2D6. Một yếu tố gây phức tạp là vì nhiều thuốc ức chế men CYP3A4 cũng ức chế P-glycoprotein hoặc các protein vận chuyển ABC (ATP-binding cassette transporter), các protein vận chuyển này có thể ảnh hưởng đến vấn đề xử lý mocfin.
Tác dụng của các loại thuốc gia tăng hoạt động của men CYP3A4 (CYP3A4 inducer) đối với codeine lại là một vấn đề khác. Không giống như tác dụng không đáng kể của các loại thuốc ức chế men CYP3A4, các loại thuốc làm tăng hoạt động men CYP3A4, chẳng hạn như thuốc rifampin, có thể làm tăng đáng để số lượng codeine được chuyển hóa thành dạng norcodeine không hoạt tính so với số lượng codeine được chuyển hóa thành mocfin. Trong một nghiên cứu, thuốc rifampin đã làm giảm đáng kể nồng độ mocfin trong huyết thanh của những đối tượng khỏe mạnh được cho sử dụng thuốc codeine.
Các Protein Vận Chuyển ABC
Gần đây có một số phát hiện thú vị về ảnh hưởng của các protein vận chuyển ABC đối với khả năng tiếp cận các vị trí hoạt động (não) và chuyển hóa (gan) của mocfin. Khả năng tiềm tàng của protein vận chuyển P-glycoprotein với các loại thuốc có thể làm tăng khả năng tiếp cận não của mocfin, nhưng những thay đổi lâm sàng của tác dụng này ở mocfin vẫn đang được kiểm tra. Nếu P-glycoprotein ở não tỏ ra quan trọng, thì nó có thể cho thấy khả năng các tương tác giữa codeine (và mocfin) và các loại thuốc ức chế hoặc làm tăng hoạt động P-glycoprotein (trong số này có rất nhiều).
Ngoài ra, cũng có chứng cứ cho thấy rằng một protein vận chuyển OCT1 (organic cation transporter) có thể tạo điều kiện cho gan hấp thụ mocfin. Do đó, những người thiếu chức năng hoạt động của protein OCT1 do di truyền sẽ có nồng độ mocfin trong huyết thanh cao hơn một cách đáng kể sau khi tiếp nhận codeine. Điều này làm phát sinh câu hỏi liệu những người sử dụng các loại thuốc ức chế protein vận chuyển OCT1, chẳng hạn như irinotecan, verapamil, hoặc ondansetron cũng sẽ có nồng độ mocfin cao hơn mong đợi sau khi tiếp nhận codeine hoặc mocfin không. Hãy đợi đấy.
Các Đề Xuất
- Di truyền học: Đừng sử dụng codeine ở những người không có men CYP2D6 (thiếu đáp ứng codeine) hoặc ở những người có hiện tượng UM của men CYP2D6 (ngộ độc mocfin).
- Các tương tác thuốc: Đừng sử dụng codeine ở những bệnh nhân đang tiếp nhận các loại thuốc ức chế (mạnh) CYP2D6 hoặc các loại thuốc tăng (mạnh) hoạt động CYP3A4 (trong cả hai trường hợp, đều thiếu sự đáp ứng codeine).
- Nhi Khoa: Đừng sử dụng thuốc codeine sau khi cắt bỏ amiđan (tonsillectomy) hoặc ở những người mẹ đang cho con bú (breast-feeding mother), do nguy cơ ngộ độ mocfin.
NGOẠI SUY CÁC DỮ LIỆU DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI VỚI TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG
Chúng ta thường thu thập các dữ liệu có giá trị về tương tác thuốc từ các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, cho thấy rằng một loại thuốc sẽ tác động đến tiến trình dược động học (pharmacokinetics: quá trình thuốc được cơ thể hấp thụ, phân phối, chuyển hóa, và đào thải) của một loại thuốc khác. Thông tin này thu thập từ các nghiên cứu được kiểm soát chặt chẽ bao gồm các đối tượng có chức năng thận và gan bình thường, không mang bệnh, và không sử dụng các loại thuốc khác. Điều đáng tiếc là, thông tin này phải được áp dụng cho các bệnh nhân mang nhiều chứng bệnh, thường dao động về mức độ nghiêm trọng, và đang sử dụng nhiều loại thuốc (đã bắt đầu và đã ngừng sử dụng), hoặc đã thay đổi liều sử dụng.
Các bệnh nhân đang sử dụng nhiều loại thuốc có thể gặp phải các tương tác đa dược (multiple drug interaction) xảy ra cùng lúc, từ đó tạo ra các vấn đề phức tạp mà có thể không dự đoán được từ các nghiên cứu dược động học được kiểm soát chặt chẽ (carefully controlled pharmacokinetic study) chỉ bao gồm 2 loại thuốc và ở các đối tượng khỏe mạnh. Các tương tác đa dược này có thể bổ sung, đối kháng, hoặc hoàn toàn khác biệt và không liên quan.
Thật không dễ để phân tích và quản lý các trường hợp tương tác thuốc phức tạp như thế, mà chúng ta chỉ có thể xem xét từng trường hợp tương tác và cố gắng đan kết lại thành một bức tranh toàn cảnh với khả năng cho phép bằng các thông tin mà chúng ta có được.
Một ví dụ điển hình về một trường hợp tương tác phức tạp, đã được công bố gần đây, liên quan đến một người đàn ông 44 tuổi bị nhiễm HIV, nhiễm virut viêm gan C, sưng tuyến tiền liệt lành tính (benign prostatic hypertrophy), tăng huyết áp, rối loạn tâm trạng (mood disorder), bệnh trào ngược thực quản dạ dày(gastroesophageal reflux disease – GERD), đau khung cơ cổ (musculoskeletal neck pain), tiêu chảy (diarrhea), và viêm phế quản cấp tính (acute bronchitis). Bệnh nhân này đang sử dụng thuốc efavirenz/emtricitabine/tenofovir, boceprivir, peginterferon alfa-2b, ribavirin doxazosin, tamsulosin, quetiapine, testosterone, ondansetron, esomeprazole, lithium, losartan, naproxen (khi cần thiết), acetaminophen/oxycodone (khi cần thiết), loperamide (khi cần thiết), codeine/guaifenesin (khi cần thiết), and cyclobenzaprine (khi cần thiết).
Danh sách thuốc này chắc chắn chưa phải là danh sách dài nhất từ trước đến nay, nhưng các loại thuốc này có nhiều khả năng tạo ra hàng loạt các cảnh báo tương tác thuốc nếu chúng được đưa qua một thiết bị kiểm tra tương tác thuốc. Đương nhiên, vấn đề ở chỗ là phải xác định tương tác nào trong số các tương tác thuốc thực sự có khả năng dẫn đến các hậu quả gây hại.
Trong trường hợp này, trọng tâm đặt vào khả năng ức chế CYP3A4 của thuốc coceprevir, vì bệnh nhân này đã phát triển chứng cương đau dương vật (priapism) và đang sử dụng 3 loại thuốc – doxazosin, tamsulosin, và quetiapine – được men CYP3A4 chuyển hóa và đã được báo cáo gây ra chứng cương đau dương vật. Thuốc boceprevir đã được sử dụng 9 ngày trước khi xảy ra tình trạng cương đau dương vật. Tình trạng này đã được điều trị bằng phẫu thuật, bệnh nhân đã ngừng sử dụng thuốc doxazosin và tamsulosin, trong khi đó trị liệu bằng quetiapine vẫn được duy trì. Tình trạng cương đau dương vật đã chấm dứt và không tái phát. Liên quan đến sự tương tác có thể xảy ra giữa thuốc boceprevir với thuốc doxazosin, tamsulosin, hoặc quetiapine, thì trường hợp này được đánh giá là “có khả năng” trong Thang Điểm Xác Suất Tương Tác Thuốc (Drug Interaction Probability Scale) cho cả ba trường hợp tương tác thuốc.
Trường hợp này trở nên phức tạp bởi vấn đề là thuốc efavirenz được biết có thể làm giảm đáng kể nồng độ boceprevir trong huyết tương, từ đó đặt ra câu hỏi là nồng độ boceprevir có đủ cao để tương tác với doxazosin, tamsulosin, và quetiapine không. Ngoài ra, có nhiều tương tác tiềm ẩn khác trong trường hợp này sẽ làm tăng sự chú ý của chúng ta. Efavirenz, một loại thuốc kích hoạt men CYP3A4 (CYP3A4 inducer), được xem có tác dụng trái ngược với thuốc boceprevir lên quá trình chuyển hóa CYP3A4 của thuốc doxazosin, tamsulosin, và quetiapine. Thuốc efavirenz cũng có thể làm tăng quá trình chuyển hóa CYP3A4 của thuốc oxycodone, loperamide, codeine, và cyclobenzaprine, trong khi boceprevir (thuốc ức chế CYP3A4) lại có khuynh hướng có tác dụng trái ngược lên từng loại thuốc này. Thuốc efavirenz có thể kích hoạt men CYP2C19, do đó được xem có thể làm tăng quá trình chuyển hóa CYP2C19 của esomeprazole. Hơn nữa, naproxen có thể ức chế tác dụng của thuốc losartan và làm tăng nồng độ lithium. Cho dù không nói đến bất kỳ các tương tác tiềm ẩn nào khác, nhưng có thể thấy rõ được rằng việc kiểm tra đánh giá bệnh nhân này không phải là một vấn đề đơn giản.
Làm thế nào để chúng ta có thể xử lý một trường hợp phức tạp như thế này? Đầu tiên, chúng ta có thể xem xét kỷ lục dùng thuốc (ví dụ, khi nào các loại thuốc được bắt đầu hoặc ngưng sử dụng, liều dùng) và sự phản ứng với các loại thuốc (ví dụ, huyết áp, các triệu chứng ở đường ruột và dạ dày, các triệu chứng ở tuyến tiền liệt, rối loạn tâm trạng), cũng như các tác dụng phụ gây hại hoặc tính độc hại của thuốc có thể xảy ra. Phương pháp này có thể loại trừ được phần lớn các tương tác tiềm ẩn không quan trọng về mặt lâm sàng ở bệnh nhân này.
Đối với các triệu chứng ở tuyến tiền liệt, tùy thuộc vào quyết định cá nhân để xem xét có nên tiếp tục sử dụng một loại thuốc chặn alpha (alpha-adrenergic antagonist) – chẳng hạn như doxazosin hoặc tamsulosin – không. Sự tương tác giữa boceprevir với 2 loại thuốc này chỉ là “có khả năng”, và chúng ta sẽ phải xem xét mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng ở tuyến tiền liệt và khả năng doxazosin hoặc tamsulosin có thể giúp ích cho bệnh nhân này. Nói một cách khác, việc kiểm tra đánh giá về lợi ích và nguy cơ phải được tiến hành, với những sự cân nhắc về vấn đề tương tác thuốc tiềm ẩn. (Trở về đầu trang)
CÁC CHIẾN LƯỢC MỚI CHỐNG LẠI TÍNH NĂNG ĐỀ KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH
Trong năm vừa qua, vấn đề kháng thuốc kháng sinh đã gây chú ý rất lớn, với các lo ngại được các nhà khoa học, các bác sĩ lâm sàng, các quan chức y tế công cộng, và nhiều chuyên gia khác trên khắp thế giới đề cập đến. Các loại vi khuẩn này được tìm thấy không chỉ ở trong các bệnh viện, mà còn ở hàng loạt các môi trường cộng đồng. Chỉ tính riêng ở Hoa Kỳ, các loại vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh đã gây ra khoảng 2 triệu trường hợp nhiễm trùng mỗi năm, và khoảng 23000 ca tử vong.
Với những thống kê mang tính báo động này, nhu cầu hành động ở mức tốt đa đã thể hiện rõ ràng, như được minh họa bởi Mệnh Lệnh Hành Pháp(Executive Order) được Tổng Thống Obama công bố hôm nay. Cuộc chiến chống lại tính năng đề kháng thuốc kháng sinh là một vấn đề ưu tiên cho cả 2 lĩnh vực: y tế công cộng và an ninh quốc gia. Tòa Bạch Ốc (White House) đã phối hợp với các vị đứng đầu các cơ quan chính phủ, giới học viện (academia), và y tế công cộng (public health) để đưa ra phương pháp tiếp cận theo nhiều hướng khác nhau để chống lại tính năng đề kháng thuốc kháng sinh. Hai báo cáo cao cấp được công bố hôm nay – Chiến Lược Quốc Gia Chống Lại Các Vi Khuẩn Kháng Thuốc Kháng Sinh (National Strategy for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria - CARB) của Tòa Bạch Ốc và Ủy Ban Cố Vấn Khoa Học và Công Nghệ(President’s Council of Advisors on Science and Technology - PCAST) của Tổng Thống Hoa Kỳ Báo Cáo với Tổng Thống về Cuộc Chiến Chống Lại Tính Đề Kháng Thuốc Kháng Thể (Report to the President on Combating Antibiotic Resistance) – đã phác thảo một loạt các bước táo bạo nhắm đến việc giải quyết mối đe dọa sức khỏe công cộng đang gia tăng này.
Nghiên cứu được Viện Sức Khỏe Quốc Gia Hoa Kỳ (NIH) tài trợ sẽ đóng một vai trò quan trọng trong nỗ lực này. Các lĩnh vực trong đó ngành khoa học y sinh (biomedical science) với những tiến bộ bao gồm cách phát hiện và theo dõi các sinh vật gây bệnh được cải thiện bằng những phương pháp chẩn đoán đơn giản và chính xác, xác định các loại thuốc mới cho việc điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn, và sự phát triển của các loại vắcxin thế hệ mới.
Việc giám sát tính năng đề kháng thuốc kháng sinh được tăng cường sẽ sử dụng ý tưởng từ các ngành công nghệ xác định chuỗi di truyền tiên tiến, đã được Viện Sức Khỏe Quốc Gia Hoa Kỳ (NIH) và các đồng nghiệp của chúng tôi tại cơ quan FDA và Trung Tâm Kiểm Soát và Ngăn Ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) phát triển và triển khai. Ví dụ, cho đến gần đây, phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để phát hiện các sinh vật có tính năng đề kháng bao gồm “phương pháp điện di xung trường gel - pulsed gel field electrophoresis), trong đó các dữ liệu đọc được là các băng tối tương ứng với các khu vực kéo dài của chất liệu di truyền vi sinh vật. Đây là một công cụ tỏ ra kém hiệu quả trong việc nhận dạng sinh vật, do đó rất khó xác định chính xác nguồn gốc của một đợt bùng phát. Hiện nay, với công nghệ xác định chuỗi ADN (DNA) nhanh chóng, các đặc điểm di truyền cụ thể có thể được phát hiện trong vòng vài giờ đến vài ngày, cho phép chúng ta phác thảo được những sự nối kết trực tiếp với các nguồn bùng phát và theo dõi sự lan rộng của chúng. Phương pháp tiếp cận này đã được sử dụng thành công trong các đợt bùng phát ở các môi trường chăm sóc sức khỏe và trong một dự án thí điểm nhỏ theo dõi các chứng bệnh do ngộ độc thực phẩm (foodborne illness).
Dựa vào những công nghệ này và các kinh nghiệm khác, Tòa Bạch Ốc và các cố vấn khoa học đang đề xuất mở rộng khả năng xác định chuỗi ADN (DNA) và bộ sưu tập các chuỗi di truyền của các vi sinh vật đó trong một Cơ Sở Dữ Liệu Quốc Gia về Các Sinh Vật Gây Bệnh Có Tính Đề Kháng (National Database of Resistant Pathogens) trung ương. Một diễn đàn mở như thế sẽ cho phép người sử dụng so sánh một chủng loại vi khuẩn trong đợt bùng phát với các chủng khác đã có trong cơ sở dữ liệu, cho chúng ta biết chủng này có phải là chủng “mới” không, nếu không, thì khu vực nơi nó được phát hiện đầu tiên. Việc theo dõi nguồn gốc của các sinh vật có thể là phương tiện để kiểm soát chúng.
Nhằm khuyến khích việc phát triển các phương pháp chẩn đoán sáng tạo, Bộ Y Tế và Dịch Vụ Nhân Sinh Hoa Kỳ (The United States Department of Health and Human Services) đưa ra kế hoạch đặt giải thưởng lên đến 20 triệu đô la cho (các) nhóm đầu tiên phát triển một xét nghiệm nhanh tại chỗ hoặc gần vị trí chăm sóc bệnh nhân (rapid point-to-care test) mà có thể được sử dụng để xác định các trường hợp nhiễm khuẩn có tính đề kháng cao. Với khả năng phát hiện “tức khắc”, các chuyên gia y tế sẽ có thể xác định các sinh vật gây nhiễm và các yếu tố đề kháng trong vòng vài giờ, thay vì từ 48 – 72 giờ hoặc lâu hơn mà mẫu thử đòi hỏi.
Kiến thức này sẽ cho phép điều chỉnh việc trị liệu, nhờ đó giảm thiểu trị liệu kháng sinh đa vi khuẩn (broad-spectrum antibiotic approach) mà hiện nay được nhiều bác sĩ lâm sàng sử dụng, trong đó họ nhắm vào một số lượng lớn các loại vi khuẩn trong khi chờ đợi kết quả mẫu thử để xác định loại vi khuẩn cụ thể. Việc sử dụng không cần thiết các loại thuốc kháng sinh đa vi khuẩn này góp phần vào sự phát triển tính năng đề kháng và các chứng bệnh liên quan đến kháng sinh, chẳng hạn như nhiễm trùng tiêu chảy nghiêm trọng (severe diarrheal infection) do vi khuẩn Clostridium difficile gây ra. Với những phương pháp chẩn đoán nhanh, các chuyên gia y tế có thể nhanh chóng chọn lựa đúng loại thuốc phù hợp với tình trạng nhiễm trùng của bệnh nhân.
Việc lạm dụng thuốc kháng sinh cũng có thể tránh khỏi nhờ vào việc phòng chống nhiễm trùng. Các báo cáo nhấn mạnh vào khả năng kiểm soát nhiễm trùng trong các môi trường chăm sóc sức khỏe, nhưng cũng nhận ra tầm quan trọng của sự nghiên cứu cơ bản, đặc biệt là sự nghiên cứu đưa đến sự phát triển các loại vắcxin. Kinh nghiệm với các loại vắcxin Haemophilus influenzae loại B và phế cầu khuẩn (pneumococcus) đã cho thấy rằng tỷ lệ nhiễm trùng có thể giảm nhanh khi sử dụng các loại vắcxin mục tiêu thích hợp. Các nhà nghiên cứu tại Viện NIH Hoa Kỳ và các tổ chức đối tác của chúng tôi đang nỗ lực làm việc để phát triển các loại vắcxin cho các loại sinh vật kháng thuốc khác nhau, bao gồm vi khuẩn Staphylococcus aureus kháng methicillin(MRSA) và Neisseria gonorrhoeae.
Một vấn đề ưu tiên khác nữa là việc phát triển các loại thuốc kháng sinh mới. Với sự hấp dẫn của việc phát triển các loại thuốc thông dụng cho các tình trạng bệnh lý khác và những vấn đề không chắc chắn liên quan đến khả năng sinh lợi của thuốc kháng sinh, những đầu tư của tư nhân vào việc phát triển thuốc kháng sinh đã giảm dần. Hơn nữa, mối đe đọa lớn nhất của các sinh vật kháng thuốc kháng sinh, chẳng hạn như vi khuẩn Klebsiella pneunoniae kháng carbapenem, có khuynh hướng xuất hiện rời rạc trong các môi trường chăm sóc y tế, thông thường trong trường hợp bệnh nặng của các bệnh nhân trong các khoa chăm sóc đặc biệt(intensive care unit). Các yếu tố này tạo thách thức cho các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn.
Nhằm giúp giải quyết vấn đề này, Viện NIH Hoa Kỳ đang làm việc với một mạng lưới các chuyên gia thử nghiệm lâm sàng bệnh nhiễm trùng – Nhóm Lãnh Đạo Đề Kháng Kháng Vi Khuẩn (Antibacterial Resistance Leadership Group - ARLG) – và ngành công nghiệp tư nhân để mở rộng khả năng tiến hành các thử nghiệm lâm sàng trên các loại kháng sinh mới. Nhóm ARLG đang đưa ra kế hoạch thiết lập các địa điểm thử nghiệm lâm sàng ở các môi trường chăm sóc y tế trên khắp Hoa Kỳ. Các địa điểm này sẽ cộng tác với các thiết kế thử nghiệm lâm sàng mà có thể được áp dụng cho nhiều loại thuốc ứng viên, nhờ đó tránh được sự trùng lặp. Các công ty có thể làm đối tác với mạng lưới này, mang đến những loại thuốc ứng viên có triển vọng cho các bệnh nhân cần có những chọn lựa điều trị. Phương pháp tiếp cận này có thể giúp thu hút việc phát triển thuốc trong lĩnh vực công nghiệp tư nhân trong khi cung cấp các công cụ cần thiết cho các chuyên gia chăm sóc y tế.
Nghiên cứu y sinh như thế, kết hợp với các nỗ lực quản lý thuốc kháng sinh trong các môi trường chăm sóc sức khỏe, và sự giảm thiểu việc sử dụng thuốc kháng sinh cho các mục đích ngoài y tế (chẳng hạn như thúc đẩy sự tăng trưởng của gia súc), có thể giúp ngăn chặn mối đe đọa đang gia tăng của tính năng đề kháng thuốc kháng sinh. Tuy nhiên, nghị trình đầy tham vọng này chỉ mang lại hiệu quả nếu được đi kèm với sự cam kết rộng rãi từ các nhà lãnh đạo chính phủ, ngành công nghiệp tư nhân, nhân viên y tế, và cộng đồng dân cư. Tất cả chúng ta đều có phần trong vấn đề này, do đó chúng ta cần phải cộng tác với nhau để giải quyết nó.
Một nghiên cứu mới được đăng trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences cho thấy thuốc aspirin không chỉ ngăn chặn quá trình sản sinh các hợp chất gây đau trong cơ thể, mà còn kích thích một loại men (enzyme) để tăng tốc quá trình giảm viêm.
Loại men này, có tên là cyclooxygenase, có trách nhiệm tạo ra các hợp chất lipit giống hooc môn được gọi là prostaglandin, hợp chất này được xem là nguyên nhân gây ra một loạt các rối loạn, bao gồm viêm khớp (arthritis) và nhức đầu. Khi sử dụng thuốc aspirin, men cyclooxygenase sẽ bị ức chế hoặc bị tiêu diệt, mặc dù các nhà nghiên cứu tại trường Đại Học Y Khoa California tại San Diego (University of California-San Diego School of Medicine) gần đây đã khám phá ra rằng thuốc kháng viêm không steroid này còn phục vụ một mục đích thứ hai: thúc đẩy sự chấm dứt quá trình viêm.
“Thuốc aspirin kích thích men cyclooxygenase tạo ra số lượng nhỏ một sản phẩm liên quan có tên là 15-HETE”, tác giả nghiên cứu lâu năm, tiến sĩ Edward A. Dennis, giải thích trong một công bố báo chí. “Trong quá trình nhiễm trùng hoặc viêm, 15-HETE (15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid) có thể được một loại men thứ hai chuyển hóa thành lipoxin, chất này được xem giúp đảo ngược quá trình viêm và do đó làm giảm viêm – đây là một tin tốt”.
Trong nghiên cứu của họ, các nhà nghiên cứu đã xem xét chức năng của các đại thực bào (macrophage), một loại bạch cầu đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi bị thương tổn. Khi xem xét chức năng của các đại thực bào này, các nhà nghiên cứu đã khám phá ra rằng các đại thực bào này không chỉ khởi động quá trình viêm, mà còn thúc đẩy khả năng giảm viêm “bằng cách phóng thích 15-HETE và chuyển hóa nó thành lipoxin khi tình trạng viêm tiến triển”, theo công bố báo chí này.
Tiến sĩ Dennis lưu ý rằng những phát hiện này có thể mở đường cho sự phát triển các loại thuốc kháng viêm mới “dựa trên những sự giống nhau của chất lipoxin và các phân tử có chức năng thúc đẩy quá trình giảm viêm”.
“Nếu chúng ta có thể tìm ra những cách để thúc đẩy khả năng giảm viêm tốt hơn, thì chúng ta có thể tăng cường được sức khỏe”, tiến sĩ Dennis kết luận.
Trung Tâm Kiểm Soát và Ngăn Ngừa Dịch Bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã xác nhận rằng một số cá nhân có thể có lợi do sử dụng asprin thường xuyên. Do đó, các bệnh nhân đã từng bị một cơn nhồi máu cơ tim, đột quỵ (tai biến mạch máu não), hoặc bệnh mạch máu có thể được khuyên nên sử dụng aspirin mỗi ngày.
Nguồn(Sources):
